Ja pamanījāt kļūdu, lūdzu rakstiet zeigurs@latnet.lv
Valsts zaudē to pilsoņu atbalstu, kuru tiesības tā ierobežo.
Cienījamie deputāti, cilvēktiesības ir būtiskākā, neaizskaramā daļa pilsoņa līgumā ar valsti. Pilsonis maksā nodokļus, jo paļaujas, ka valsts viņa tiesības aizstāvēs.
Valsts pārvaldei un likumdevējiem sava darbība ir jābalsta nevis pieņēmumos, bet ar zinātniskām metodēm iegūtos faktos, kas ir jādara zināmi sabiedrībai.
Epidēmijas ierobežošanas pasākumi nedrīkst nodarīt lielāku kaitējumu kā epidēmija.
Pagājušajā gadā nekovid papildus mirstība bija lielāka par covid izraisīto papildus mirstību, kas liecina, ka ierobežojumi vairāk kaitēja nekā glāba dzīvības. No kļūdām ir jāmācās, neefektīvie ierobežojumi ir jāatceļ.[7]
Cik papildus nāves ir reģistrētas pagājušajā gadā salīdzinot ar vidējo mirstību pēdējos 10 gados?
Cik procenti no tām ir covid un cik necovid papildus nāves?
Veseli pieaugušie un bērni infekciju neizplata.
Bezsimptomu vīrusa nēsātāju ietekme uz saslimstību netiek atklāta. Nav zināms, vai veselu cilvēku ierobežošana un regulāra testēšana ir samērojama ar infekcijas izplatību, ko varētu radīt bezsimptomu vīrusa nēsātāji.
Lai saprastu, vai izglītības un ārstniecības iestādēs notiek plaša bezsimptomu inficēšanās un, vai ir nepieciešami ierobežojumi un veselu cilvēku testēšana, ir jāzina cik daudz ir bezsimptomu vīrusa nēsātāju, cik daudz cilvēkus viņi tālāk inficē un kur tas notiek.
Cik procentos gadījumu pagājušajā gadā cilvēki saslima inficējoties no bezsimptomu vīrusa nēsātājiem?
Cik procentos gadījumu pagājušajā gadā noteica bezsimptomu vīrusa nēsāšanu izglītības iestāžu audzēkņiem? Cik skolotājiem? Cik ārstinecības iestāžu darbiniekiem?
Cik procenti no visiem pagājušajā gadā reģistrētajiem saslimšanas gadījumiem ir tālāk inficējušies no bezsimptomu izglītības iestāžu audzēkņiem? Cik no skolotājiem? Cik no ārstniecības iestāžu darbiniekiem?
Kur inficējās lielākā cilvēku daļa?
Cik procenti no saslimušajiem inficējās veikalos, cik transportā, cik mājās, cik mācību iestādēs, cik veseīlības aprūpes iestādēs?
Ja datu nav, uz kādu pieņēmumu pamata ir izstrādāti ierobežojumi mācību iestādēm?
Vesels cilvēks nevienu neapdraud, vņš nav ierobežojams un nav regulāri jātestē.
veseliem skolotājiem, bērniem un studentiem nav jānēsā maskas, viņi var mācīties klātienē neatkarīgi no vakcinācijas stāvokļa, jo veseli cilvēki infekciju neizplata.
Ja uz darbu un mācībām nenāks saslimuši cilvēki, tad darba un mācību vietās vīruss neizplatīsies. Tāpēc saslimušajiem darbiniekiem un audzēkņiem ir jāparedz iespēja mācību vielu apgūt attālināti, kas apstiprinātas covid inficēšanās laikā ļautu nenākt uz darbu, vai mācībām.
Piespiedu vakcinācijas atbalstītāji kļūdaini pieņem, ka liela sabiedrības daļa, pati to nezinot, apmeklējot izglītības iestādes ir galvenais infekcijas izplatības cēlonis un drauds sabiedrībai. Pieejamie pētījumi to neapstiprina.
Bezsimptomu nēsātāju ir maz, tie inficē reti, tie nav vērā ņemams iemesls epidēmijai, viņu dēļ veselu pieaugušo, studentu un bērnu regulāra testēšana un attālināta mācīšana nav nepieciešama.[1]
Cik procentus no saslimušajiem ar jauno delta vīrusu šogad ir inficējuši bezsimptomu nēsātāji?
Kas pierāda, ka šie cilvēki inficējās no bezsimptomu nēsātājiem, nevis no simptomātiskiem saslimušajiem?
Vienīgais drošais pierādījums būtu abām personām noteikts identisks vīrusa genoms.
Cilvēks, kas pirms testa saka, ka viņam nav simptomu, iespējams, neatklāj, ka jūtas slims, jo vēlas saņemt sertifikātu, kas atceļ ierobežojumus.
Lai nebūtu nepatikšanu, cilvēks var nevēlēties atklāt, ka bijis kontaktā ar pazīstamu simptomātisku slimnieku, tāpēc saka, ka nezina, kur inficējies.
Delta variants ir jauns mutējis vīruss.
Otro, vai trešo covid vilni, neizsauc sākotnējais vīruss, kas atgriežas vēlreiz.
Sākotnējā vīrusa epidēmija beidzās pati no sevis, neskatoties uz vakcinācijas zemo aptveri.
Delta variants ir cits, mutējis vīruss, kas, tāpat kā sākotnējais vīrus un tāpat kā sezonālā gripa, beigsies spotnāni.
Pieprasīt potēt ar citam vīrusam paredzēto poti lielāko sabiedrības daļu cerībā novērst jauna vīrusa izraisītu epidēmiju, ir neprātīgs eksperiments. Tāds pat, kā jaunas gripas epidēmijas laikā potēt iedzīvotājus ar iepriekšējās sezonas gripai paredzēto poti.
Mutējošu vīrusu ar vakcināciju izskaust nav iespējams, par to liecina neveiksmīgie mēģinājumi izskaust gripu. Turklāt vakcinācija nevar būt kvalifikācijas prasība, jo vakcīnai ir neparedzamas nāvīgas blaknes.
Obligātu vakcināciju prasīt nedrīkst.
Satversmes 93. pants. Ikviena tiesības uz dzīvību aizsargā likums.
Šis pants nav atceļams, šīs tiesības nav ierobežojamas arī kara vai epidēmijas apstākļos.
Ikvienam ir tiesības aizstāvot savu dzīvību atteikties no ietekmes, kam var būt nāvējošas sekas. Valstij šīs tiesības ir jāaizstāv.
Vakcīnas zāļu aprakstā uzrādītas neparedzamas, iespējami nāvējošas blaknes - anafilakse, tromboze, miokardīts.
Vakcīna, kas izraisa neparedzamas nāvīgas blaknes nedrīkst tikt pieprasīta kā obligāta profesionālai kvalifikācijai.
Cilvēka ādai ir jāpaliek tai nepārkāpjamai robežai, cik tālu valsts prasības drīkst iejaukties pilsoņa dzīvē.
Vakcīna var palielināt nekovid mirstību.
Zāļu aprakstā uzrādītie pētījumi neliecina, ka vakcīna mazinātu kopējo mirstību. Vakcīna var mazināt mirstību no covid, bet palielināt vakcīnu saņēmušo pilsoņu mirstību no citiem iemesliem.
Kuŗš pētījums apliecina, ka vakcīna mazina kopējo mirstību?
Vakcīnas ietekmi uz nekovid mirstību var pierādīt tikai epidemioloģiski - salīdzinot kopējo mirstību vakcinēto un nevakcinēto grupās.
Cik procenti iedzīvotāju, kas ir saņēmuši kaut vienu kovid vakcīnu vecumā līdz 79 gadiem vīriešiem un 84 gadiem sievietēm ir miruši, rēķinot no kovid vakcīnu saņēmējiem tanī pat laikā laikā un vecumā?
Cik procenti nevakcinētu cilvēku ir miruši rēķinot starp nevakcinētiem cilvēkiem tanī pat laikā un vecumā?
Cik procentiem mirušo, kas ir saņēmuši kaut vienu kovid vakcīnu, ir veikta autopsija?
Kādi pierādījumi izslēdz vakcīnas iespējami veicinošo ietekmi uz autopsijā atklātajiem nāves cēloņiem?
Ja tādu datu nav, tad nevar spriest par kovid vakcīnas ietekmi uz kopējo mirstību.
Nevakcinēto diskriminācija uz pieņēmumu pamata, ka viņi varētu bez simptomiem saslimt un kādu inficēt, izglītības iestādēs un darba vietās nav pieļaujama.
Samērīguma, tiesiskuma un vienlīdzības princips paredz, ka gadījumā, ja vakcinēts darbinieks var neparedzami slimot un inficēt tāpat kā nevakcinēts, abiem ir nosakāmas vienādas prasības un vakcinācija nedrīkst tikt prasīta. Ja vakcinēts var neparedzami slimot sertifikāts ir bezjēdzīgs un nav pieprasāms
Cik procenti no saslimušajiem ar sākotnējo vīrusu ir bijuši vakcinēti?
CIk procenti no saslimušajiem ar jauno delta vīrusu ir bijuši vakcinēti?
Kā var ticami noteikt cik procenti vakcinēto inficējas bezsimptomi, ja pilnībā vakcinētie neitek rutīnas veidā testēti?
Epedēmijas ierobežošanas pasākumus nedrīkst sākt uz pieņēmumu pamata, vēl pirms epidēmija ir sākusies.
Likumprojekts apgalvo, ka bērni pieder tai sabiedrības grupai, kur notiek plaša infekcijas izplatība.
Kas liecina par to, ka bērnu vidū notiek plaša infekcijas izplatība?
Ekonomiskā lietderība
Lūdzu uzrādiet izmaksu efektivitātes, lietderības aprēķinu masveidīgai veselo pieaugušo un bērnu rutīnas testēšanai un vakcinācijai.
ZVA nekompetence vai korupcija valstij izmksā miljonus.
Cik naudas ir izlietots remdesvir iegādei?
Lūdzu uzrādiet remdesivir izmaksu lietderības aprēķinu.[3]
Lūdzu uzrādiet cik % lietotāju remdesivir mazina mirstību no covid un uzrādiet pētījumu, kas to pierāda.
Cik % pacientu, kas Latvijā ir ārstēti ar remdesivir, ir miruši?
Statīnu grupas zāļu efektivitāte ir ļoti zema - mazina mirstību 2% zāļu lietotāju, valsts kompensācija maksā miljonus.
Cik pagājušajā gadā ir izmaksājusi statīnu grupas medikamentu valsts kompensācija?
Uzrādiet statīnu grupas medikamentu valsts kompensācijas izmaksu lietderības aprēķinu.
Par šo naudu valsts labāk varētu iepirkt un ģimenes ārstiem izdalīt uzticamus pulsa oksimetrus, kas ļautu pacientiem mājās uzraudzīt asins skābekļa piesātinājumu un skābekļa bagātināšanas ierīces lietošanai mājas apstākļos. Tas radītu drošības sajūtu, atvieglotu slimības gaitu, uzlabotu aprūpi mājās un mazinātu nepieciešamību pēc hospitalizācijas tiem, kas vieglas pakāpes pārejošu elpošanas grūtību dēļ nevēlas doties uz slimnīcu.
Ja trūkst ārstu, pat maza epidēmija pārslogo sistēmu. Ārsti un māsiņas trūkst gadu desmitiem.
Par cik procentiem ir palielināts ārstu un māsu skaits kopš pandēmijas sākuma?
Ja palielinātu algas un nodrošinātu nepieciešamos darba apstākļus, pensionēti ārsti atgrieztos strādāt, piemēram, ceturtdaļslodzi nedēļā.
Nauda ir jāiegulda cilvēkresursos, nevis neefektīvos testos, vakcīnās un reklāmas pasākumos.
Cik naudas par visa veida reklāmām un socioloģiskiem pētījumiem ir izdots, kopš pandēmijas sākuma?
Iedzīvotāju, kas nav riska grupā, pārslimošana ar covid atkārtotas saslimšanas novēršanā ir efektīvāka un lētāka par vakcinēšanos. [2]
Antivielu kritums nenozīmē, ka mazinās imunitāte. Atmiņas šūnas pēc pārslimotām infekcijām saglabājas vismaz 10 gadus, vairumā gadījumi - uz mūžu. Tie, kam ir antivielas pēc pārslimošanas, nav atkārtoti jāvakcinē.
Valsts nedrīkst būt varmācīga pret pilsoņiem.
Valsts plāno liegt iespēju strādāt sabiedrībai nepieciešamās profesijās likumpaklausīgiem, augsti kvalificētiem cilvēkiem, kas nevienu neapdraud, bet atsakās vakcinēties aizsargājot dzīvību. Valsts nepārdomātās prasības un citu iespēju trūkums mudina izmisumā nonākušus cilvēkus pārkāpt likumu, piemēram, viltot sertifikātus.
Kur cilvēka ķermenī vakcīna var radīt veselības traucējumus, par kuriem ir jāziņo, lai palīdzētu atklāt vakcīnas blaknes?
Vakcīnas ietekme uz veselību ir pētīa žurkām. Pētījumi, kas minēti Eiropas zāļu aģentūras vakcīnas izvērtējumā [4] apliecina, ka vakcīna nepaliek injekcijas vietā, bet izplatās visā organismā. Tā nonāk nervu sistēmā, dzīvībai svarīgos orgānos, reproduktīvajā sistēmā, kur var izraisīt iekaisumu un darbības traucējumus. Nav pētījumu, kā tas ietekmē cilvēku veselību un mirstību ilgākā laika posmā.
Ir īslaicīgi pētīts tikai neliels skaits žurku.
Ja neprotat angļu valodu, iekopējiet tekstu google translate.
Jāņem vērā, ka sākotnējie, īslaicīgie pirmsreģistrācijas vakcīnas drošības pētījumi ar nelielu cilvēku skaitu neatklāja, ka vakcīnām ir neparedzamas nāvīgas blaknes, kas atklājās pēcreģistrācijas laikā – anafilakse, tromboze, miokardīts.
Pētījums, kā vakcīna izplatās audos tika viekts tāpēc, ka tika konstatēti vakcīnas sastāvdaļu radīti bojājumi žurku liesā, kas ir svarīgs imunitāi ietekmējošs orgāns.
Kādi ir vakcīnas bioloģiskie efekti?
Žurkām vakcīna izraisa novirzes asins sastāvā, asins recēšanā, iekaisuma regulācijā kā arī liesas un aknu struktūrā. Vairumam dzīvnieku izmaiņas normalizējas pēc 2 nedēļam[5]
Jāņem vērā, ka pētījumi notika ar nelielu dzīvnieku skaitu - 5 žurku grupām. Turklāt žurkas dzīves ilgums vidēji ir 2 gadi, bet cilvēka dzīves vidējais vecums valstīs ar labu valsts veselības un sociālo aprūpi ir ap 80 gadiem. Cilvēkiem, proporcionāli dzīves ilgumam, vakcīnas radītās izmaiņas varētu ilgt daudz ilgāk.
Vai vakcīnas ietekme uz grūtniecību ir zināma?
Vakcīnas ietekme uz augli agrās grūtniecības stadijās nav zināma, jo netika pārbaudīta, lai nepieļautu iespējamu vakcīnas sastāvdaļu tiešu kaitīgu ietekmi uz augli. Vakcinētajām žurkām grūsnība iestājās retāk kā kontroles žurkām, bet, pēc zinātnieku domām, pieļaujami. [6]
Tikai vakcinēu cilvēku ziņojumi par novērotajiem veselības traucējumiem vismaz gadu pēc vakcinācijas un veiktas autopsijas mirušajiem vakcinētajiem var palīdzēt noskaidrot vakcīnas blaknes.
Blaknes reģistrē ZVA, bet, diemžēl, ne pacienti, ne ārsti par blaknēm neziņo. Pacienti tāpēc, ka neapzinās svarīgumu un baidās pieļaut kļūdas. Ārsti neziņo laika trūkuma dēļ un tāpēc, ka tas draud ar liekām kontrolēm par vakcīnu uzglabāšanu,izlietošanu, norakstīšanu utt.
Pacienti gaida, ka par blaknēm ziņos ārsts, jo viņš taču zina labāk, bet ārstam nav ne laika ne vēlēšanās sevi ar to apgrūtināt un ja pacients to nepieprasa, tad parasti neziņo, par ko liecina mazais ziņojumu skaits.
Cik ziņojumi par blaknēm ir saņemti pagājušajā gadā?
Ņemot vērā, ka blaknes zāļu aprakstos sākas ar varbūtību 1 no 10 līdz 100, tad būtu jābūt vairākiem simtiem ziņojumu dienā, bet ne pacienti, ne ārsti neuzskata, ka par neefektivitāti un blaknēm būtu jāziņo, vienkārši nomaina terapiju uz citu un aizmirst.
Par veselības bojājumiem pēc vakcinācijas - piemēram, neparastu, biežāku kā parasti trombozi galvas asinsvados - var domāt pataloganatoms, kas nav pārslogots, nebaidās kļūdītes savos secinājumos un domā par cēloņsakarībām. Viņu ir jāatbalsta iestādes vadībai, un ir jābūt labai statistikai, kuru kāds analizē. Kāpēc mūsu slimnīcā šogad, šajā vecuma grupā ir vairāk retu trombožu, miokardītu, neiroloģisku komplikāciju ? Vācu pataloganatoms lieliski aprakstīja problēmu - ārsts, nemeklējot saistību ar vakcināciju redz tikai trombozi, ko reģistrē kā trombozi citu iemeslu dēļ. Vakcīnas ietekme paliek neatpazīta.[9]
Komplikācijas pēc vakcinācijas ir jāmeklē tāpat kā nekovid nāves - statistiski, bet tāpēc ir jāvāc ticama statistika un kādam tā jāanalizē. Par mūsu statistikas analīzi zinātāji saka - garbage in, garbage out - apstrādājot kļūdainus datus iegūst neticamus rezultātus.
Šis būtu labs laiks dažādu profilu slimnīcu nodaļās pētīt vai starp vakcinētajiem nav audzis neparastu komplikāciju daudzums.
Bet lielākā problēma ir ZVA, kas neko nedara pat tad, ja tai norāda uz kļūdām zāļu aprakstā. Mildronāta gadījums, sīki aprakstīts [8] ZVA vadītājs nekompetents, vai korumpēts [10]
Atsauces
[1] Bezsimptomu gadījumi slimību vai nu nepārnes, par ko liecina 9 miljonu iedzīvotāju pētījums Uhaņā, vai pārnes nelielā skaitā gadījumu, par ko ziņo neliels pētījums Singapūrā, kas atzīst, ka daļa no gadījumiem, kurus vērtē kā inficējušos no bezsimptomu vīrusa nēsātājiem, iespējams, varēja inficēties kur citur.
https://www.nature.com/articles/s41467-020-19802-w
Estimates of the prevalence of infection following the release of restrictions could inform post-lockdown pandemic management. Here, we describe a city-wide SARS-CoV-2 nucleic acid screening programme between May 14 and June 1, 2020 in Wuhan. All city residents aged six years or older were eligible and 9,899,828 (92.9%) participated. No new symptomatic cases and 300 asymptomatic cases (detection rate 0.303/10,000, 95% CI 0.270–0.339/10,000) were identified. There were no positive tests amongst 1,174 close contacts of asymptomatic cases.],
https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/wr/pdfs/mm6914e1-H.pdf
Presymptomatic transmission was defined as the transmission of SARS-CoV-2 from an infected person (source patient) to a secondary patient before the source patient developed symptoms, as ascertained by exposure and symptom onset dates, with no evidence that the secondary patient had been exposed to anyone else with COVID-19. Seven COVID-19 epidemiologic clusters in which presymptomatic transmission likely occurred were identified, and 10 such cases within these clusters accounted for 6.4% of the 157 locally acquired cases.
[2] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.01.21258176v3
Results Among the 52238 included employees, 1359 (53%) of 2579 previously infected subjects remained unvaccinated, compared with 20804 (42%) of 49659 not previously infected. The cumulative incidence of SARS-CoV-2 infection remained almost zero among previously infected unvaccinated subjects, previously infected subjects who were vaccinated, and previously uninfected subjects who were vaccinated, compared with a steady increase in cumulative incidence among previously uninfected subjects who remained unvaccinated. Not one of the 1359 previously infected subjects who remained unvaccinated had a SARS-CoV-2 infection over the duration of the study.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00675-9/fulltext
This study shows that previous infection with SARS-CoV-2 induces effective immunity to future infections in most individuals.
[3]https://www.la.lv/latvija-ir-sanemusi-pirmas-pret-covid-19-virusa-zales
Remdesivir ir ar apšaubāmu lietderību un dārgs. Valsts par to plāno izdot miljonu un 300 tūkstošus. Remdesivir nemazina mirstību, ir toksisks aknām, nierēm.
Kas rakstīts zāļu aprakstā?
Zāļu aprakstā uzrādītais pētījums vērtēja laiku līdz atveseļošanās brīdim, bet nevērtēja mirstības mazināšanos zāļu lietošanas rezultātā.
Viegli un vidēji smagi slimo pacientu kopējais laiks līdz atveseļošanās brīdim abās grupās neatšķīrās (5 dienas gan remdesivīra, gan placebo grupā)
Tātad viegli un vidēji slimiem pacientiem medikamentu dot nav jēgas.
Pacientiem, kuri 1. dienā saņēma mehānisko ventilēšanu vai ECMO, ārstēšanas grupās netika novērotas atšķirības atveseļošanās ātrumā (0,95 [95% TI 0,64 līdz 1,42]).
Tātad arī ļoti smagiem slimniekiem remdesviru dot nav jēgas.
Remdesivīra klīniskais ieguvums bija vērojams pacientiem, kuri 1. dienā saņēma skābekli, bet neveica mehānisko ventilēšanu (atveseļošanās ātruma koeficients 1,47 [95% TI 1,17–1,84]). https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/veklury-epar-product-information_lv.pdf
Arī šai grupai augstās cenas dēļ lietderība ir apšaubāma. Pasaules veselības organizācija brīdina, ka remdesivir nemazina mirstību.
Cik maksā remdesivir?
Lai nodrošinātu vienam pacientam medikamentozās ārstēšanas procesu ar medikamenta Veclury aktīvo vielu remdesivīrs ir nepieciešamas 11 devas.
Vienas devas cena tiek plānota 386 eiro, kursa izmaksa vienam pacientam 4246 eiro.
Laika periodam 2020.gada oktobris – 31.decembris valsts par šīm zālēm ar apšaubāmu lietderību plāno izdot 1 101 240 eiro.
Nākamā gada pirmajā pusē valsts plāno izdot vēl 300 000 eiro.
ZVA eksperti pamatojot šīs izmaksas uzrāda nevis klīniskaos pētījumus, kā to paredz laba prakse, bet audu kultūru pētījumus, kas nepierāda klīnisko efektivitāti. Tas apliecina nekompetenci.
Eksperti, pamatojot vajadzību iepirkt remdesivir, nav publiskojuši, pieļauju, nav veikuši zāļu izmaksu efektivitātes aprēķinus, kas pierādītu iepirkuma un ārstēšanas izmaksu lietderību.
http://tap.mk.gov.lv/doc/2020_10/VManot_191020_LNG_med.2007.docx
Pasaules veselības organizācijas pētījums apšauba remdesivir lietošanas lietderību.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.15.20209817v1.full-text
https://www.nytimes.com/2020/10/15/health/coronavirus-remdesivir-who.html
Zāļu ražotājs apstrīd pētījumu dizainu. Kanādas vadošais pētnieks noraida ražotāja argumentu, skaidrojot, ka pētījumu dizains neatstāj iespaidu uz mirstību zāļu grupā. Ja pacients zina, ka saņem zāles un tomēr mirst, tad zāles nedarbojas.
https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4457
Srinivas Murthy, an intensive care and infectious diseases physician at the British Columbia Children’s Hospital in Vancouver and principal investigator for the Canadian portion of Solidarity, says, “Mortality should not be affected by whether a study is open label or closed or placebo blinded for obvious reasons: you or your doctors can’t will yourself into staying alive by knowing you had the drug.”
Lūdzu publiskojiet remdesivir izmaksu efektivitātes aprēķinu, kas pierādītu zāļu iepirkuma un lietošanas lietderību.
Lūdzu uzrādiet cik % lietotāju remdesivir mazina mirstību un publiskojiet pētījumus, kas to pierāda.
Cik % pacientu, kas Latvijā ir ārstēti ar remdesivir, ir miruši?
sadaļās 2.3.3. Pharmacokinetics 2.3.4. Toxicology
subgroups of 5 rats were sequentially sacrificed pre-dose and 2, 8, 24, 48, 72, and 120 hours after dosing, for quantitation of 6 mRNA constructs in blood and a pre-specified set of organs/tissues.
Concentrations of mRNA-1647 were quantifiable in the majority of tissues examined at the first time point collected (2 hours post-dose) and peak concentrations were reached between 2- and 24-hours post-dose in tissues with exposures above that of plasma. Besides injection site [muscle] and lymph nodes [proximal and distal], increased mRNA concentrations (compared to plasma levels) were found in the spleen and eye. Both tissues were examined in the frame of the toxicological studies conducted with mRNA-1273 final vaccine formulation. Low levels of mRNA could be detected in all examined tissues except the kidney. This included heart, lung, testis and also brain tissues, indicating that the mRNA/LNP platform crossed the blood/brain barrier, although to very low levels (2-4% of the plasma level). Liver distribution of mRNA-1647 is also evident in this study, consistent with the literature reports that liver is a common target organ of LNPs. Assessment report EMA/15689/2021 Page 48/169 The T1/2 of mRNA-1647 was reliably estimated in muscle (site of injection), proximal popliteal and axillary distal lymph nodes and spleen with average T1/2 values for all vaccine components of 14.9, 34.8, 31.1 and 63.0 hours, respectively. mRNA-1647 was rapidly cleared from plasma during the first 24 hours with the T1/2 estimated in a range of 2.7 - 3.8 hours. The mean concentrations of all vaccine components became undetectable after 24 hours, except for gH, which was detectable up to the last time point of 120 hours but which was also detectable in 2 pre-dose plasma samples. The mRNA constructs were not measurable after maximum 3 days in tissues other than the muscle, lymph nodes, and spleen (~25 hours in brain). Reference with regards to the mRNA biodistribution is made to the respective adverse findings observed in rat spleens in toxicological studies. No adverse findings were detected in the ophthalmological examinations or the brain/CNS. No dedicated studies on absorption, metabolism, and excretion for mRNA-1273 have been submitted. This is generally acceptable with regards to the nature of the vaccine product.
sadaļās 2.3.3. Pharmacokinetics 2.3.4. Toxicology
Haematology changes included increase in white blood cells, neutrophils, and eosinophils and decreased lymphocytes; coagulation changes included increase in fibrinogen and activated partial thromboplastin time; and clinical chemistry changes included decrease in albumin, increase in globulin, and a corresponding decrease in albumin/globulin ratio. Clinical pathology changes generally reversed or were reversing by the end of the 2-week recovery period. Test article-related transient cytokine increases were observed at ≥9µg/dose at 6 hours post-dose including IFN-γ-induced protein-10, monocyte chemoattractant protein, and macrophage inflammatory protein 1 α. Cytokine changes were generally reversing by the end of the 2-week recovery period. Post-mortem test article-related and generally dose-dependent changes in organ weights and macroscopic and microscopic findings were observed at ≥9 µg/dose. Organ weight increases were observed in the spleen, liver, and adrenal gland. Organ weight changes were generally reversing by the end of the 2-week recovery period. Macroscopic changes included skin thickening at the injection site and enlarged lymph nodes. Injection site changes completely recovered, and lymph node changes were recovering by the end of the 2-week recovery period. Microscopic changes included mixed cell inflammation at the injection site; increased cellularity and mixed cell inflammation in the inguinal, iliac, and popliteal lymph nodes; decreased cellularity in the splenic periartiolar lymphoid sheath; increased myeloid cellularity in the bone marrow; and hepatocyte vacuolation and Kupffer cell hypertrophy in the liver. Microscopic changes were generally reversing by the end of the 2-week recovery period.
Toxicology
During the assessment of the submitted toxicology studies of mRNA-1273, the following observations were made from the repeated dose toxicity:
Alterations in erythropoiesis such as a decrease in mean reticulocyte count and increase in red cell distribution width were observed in most of the submitted rat repeated dose toxicity studies.
Furthermore, in the mRNA-1273-specific study 2308-123, a decrease of RBC mass (erythrocytes, haemoglobin, and/or haematocrit) were noted. Such alterations can – in principle – be correlated to infections and associated inflammations, and therefore can presumable be related to inflammatory
responses after LNP-mRNA product administrations in rats. The potential clinical relevance is not known however these findings were reversible.
Among the submitted rat toxicity studies, hepatic alterations (increased liver weights, hepatocytic vacuolation, hypertrophy of Kupffer-cells, centrilobular degeneration characterised by presence of mixed inflammatory cell in sinusoids with single cell necrosis or degeneration of hepatocytes) and
corresponding changes in clinical chemistry (statistically significant increases in AST, ALP, triglyceride, cholesterol, bilirubin, urea nitrogen) were frequently -but not consistently- observed. It is possible that the inconsistent changes observed in the liver of rats are not a direct result of LNP-mRNA
administration, but rather secondary to the systemic inflammation observed following LNP-mRNA administration.
Throughout the repeated dose toxicity studies, increases in eosinophil counts (up to 6.5-fold compared to the control groups) were consistently observed in the haematology samples taken after the last booster administrations. The absolute eosinophil counts observed in LNP-mRNA studies reached values
that would be classified as eosinophilia in patients: in humans, eosinophilia starts when absolute EOS counts exceed 450-500 cells µL-1 (Ramirez et al. 2018). In study 5002034, the mean female EOS count of the highest dose group (100 µg mRNA/dose) was 451 cells µL-1, with the highest individual
EOS count being 1020 cells µL-1 in animal No. 4507. Increased eosinophil counts can be correlated with diseases such as IgE-mediated type-1 allergy, in which peripheral eosinophils are increased as a consequence of the late-phase allergic reaction, and asthma. The observed eosinophil increase in rat
LNP-mRNA studies could therefore be potentially clinically relevant. Considering these aspects, this finding is included in the SmPC under 5.3, however, it is noted that its toxicological potential to humans is low.
Decreasing lymphocyte counts (up to more than a factor of 4 relative to control groups) were consistently observed after LNP-mRNA vaccine administration throughout the submitted rat toxicity Assessment report
EMA/15689/2021 Page 54/169 studies. Furthermore, histological investigations demonstrated test-article related minimal to mild decreased lymphoid cellularity and/or single cell necrosis of lymphocytes in the spleen (periarteriolar sheath), mesenteric lymph nodes (paracortex) and in the thymus (cortexin) in some of the submitted studies. Based on available literature, these findings are presumably caused by test-article related
severe stress, originating from the intense inflammatory response after mRNA-1273 administration to rats.
Throughout the rat repeated dose toxicity studies, increases in activated partial thromboplastin time (APTT, up to ~30%) and fibrinogen (up to ~2.5-fold) were consistently observed. These haemostatic alterations could potentially be clinically relevant and were therefore mentioned in section 5.3 of the SmPC. However, the toxicological potential of these rat findings is low for humans. A significant increase of plasma potassium (up to 20%) was observed in most of the submitted repeated dose toxicity rat studies. However, the observed increases in plasma potassium levels in the
submitted rat GLP repeated dose toxicity studies are consistent with biologic variability in rats, and were reversed or were reversing after recovery, and were not considered test-item related by the study director and/or clinical pathologist. Furthermore, the magnitude of the observed alterations is
not of relevance in susceptible patients suffering from hyperkalaemia and/or cardiac morbidities. In different rat toxicity studies, splenic alterations and/or splenic toxicity were consistently observed. These alterations ranged from splenomegaly (significant weight increases were frequently observed
throughout all test-article groups), decreased cellularity of the periarteriolar lymphoid sheath, increased cellularity of macrophages (e.g. in red pulp), neutrophilic infiltration in the red pulp, single cell necrosis of lymphocytes in the spleen (periarteriolar sheath), and increased extramedullary haematopoiesis. Furthermore, LNP-mRNA accumulation in the spleen was observed in the submitted PK rat study 5002121. The observed spleen changes were minimal and caused by a transient systemic inflammatory response to LNP administration and/or to the expected compensatory response. Furthermore all the splenic changes fully resolved or were resolving following a 2-week recovery period. Because of these aspects, it is considered that the observed spleen findings could only bear limited relevance for humans.
In different rat repeated dose toxicity studies, statistically significant adrenal gland alterations were observed, which ranged from increased organ weights to dose-dependent minimal cortical hypertrophy. As these findings generally resolved after recovery and were only inconsistently observed
among the submitted rat toxicity studies, no concern arises from this finding.
Generally, local inflammatory response towards LNP-mRNA injection in rat repeated dose toxicity studies was not only observed in the direct vicinity of the injection site, but also in adjacent tissues and/or organs. For example, subcutaneous tissue, the dermis, epidermis, skeletal muscle (with myofiber degradation), perineurial tissue surrounding the sciatic nerve, and draining lymph nodes in proximity to the injection site were commonly affected by inflammation after LNP-mRNA administration. The observed spread of inflammation into adjacent tissues of the injection site was in part due to the large difference in body surface area between rats and humans, and that the dose volume administered resulted in higher concentration of drug product at the site of injection in rats compared to humans. Considering this aspect, the applicant calculated a safety margin of ~ 375. Therefore, it is considered that these severe local inflammations bear no clinical relevance. With regards to the submitted genotoxicity studies, the administered mRNA/SM-102 concentrations in the positive genotoxicity study were much higher than the actual concentrations in the clinical setting (>27mg/kg SM-102). The vaccine will be administered two times only, and a low dose containing around 1 mg SM-102 per dose will be administered at the proposed posology. Moreover, a different route of administration was used in the micronucleus study compared to the intended clinical route (IV vs. IM), and thus significantly lower systemic exposure to the individual excipients can be expected in
Assessment report EMA/15689/2021 Page 55/169 the clinical setting. The SM-102 specific in vitro bacterial reverse mutation test and in vitro mammalian cell micronucleus test in human peripheral blood lymphocytes did not indicate any genotoxic potential for this novel excipient. Taking all these data together, a relevant genotoxic risk is thus not expected for mRNA-1273.
A GLP-compliant reproductive and developmental toxicology (DART) study with mRNA-1273 has been conducted in female Sprague Dawley CD rats.
There were no mRNA-1273-related effects on female fertility, embryo-foetal or post-natal survival, growth or development in the F1 offspring. The mRNA-1273-related non-adverse effects vs control group treated with Tris/Sucrose were limited to an increase in the number of foetuses with common
skeletal variations of 1 or more rib nodules and 1 or more wavy ribs, with no effect on the viability and growth on the F1 generation pups.
In this study, no vaccine dose was administered during early organogenesis, to address the direct embryotoxic effect of the components of the vaccine formulation. However, such a risk is considered low in humans, given the non-live organism nature of mRNA-1273 and the low risk of genotoxic effect
of SM-102-containing LNP in humans. A significantly lower pregnancy index (68.2%) was observed in the natural delivery group only and was ascribed to random distribution of pregnant and non-pregnant animals between the c-section and natural delivery cohorts. The overall pregnancy index was
numerically lower in mRNA-1273 vaccinated female rats (84.1%), compared to control animals (93.2%), but remained within the Test Facility’s historical control range (low range being 75%). In summary, no mRNA-1273 related effect on pregnancy is expected from these data.
Although maternal-to-foetal and maternal-to pup transfer of antibodies was observed, no data are available on vaccine placental transfer or excretion in milk.
sadaļās 2.3.3. Pharmacokinetics 2.3.4. Toxicology
Šajā pētījumā agrīnās organoģenēzes laikā netika ievadīta vakcīnas deva, lai novērstu vakcīnas zāļu sastāvdaļu tiešo embriotoksisko iedarbību.
Tomēr šāds risks cilvēkiem tiek uzskatīts par zemu, ņemot vērā mRNS-1273 nedzīvo organismu raksturu un zemo SM-102 saturošās LNP genotoksiskās iedarbības risku cilvēkiem. Kopējais grūsnības indekss bija skaitliski zemāks mRNA1273 vakcinētām žurku mātītēm (84,1%), salīdzinot ar kontroles dzīvniekiem (93,2%), bet paliek pārbaudes iekārtas vēsturiskajā kontroles diapazonā (zemais diapazons ir 75%).
In this study, no vaccine dose was administered during the early organogenesis, to address the direct embryotoxic effect of the components of the vaccine formulation.
However, such a risk is considered low in humans, given the non-live organism nature of mRNA-1273 and the low risk of genotoxic effect of SM-102-containing LNP in humans. The overall pregnancy index was numerically lower in mRNA1273 vaccinated female rats (84.1%), compared to control animals (93.2%), but remains within the Test Facility’s historical control range (low range being 75%).
[7] https://neatkariga.nra.lv/komentari/bens-latkovskis/343178-virsplana-miruso-skaits-latvija-butiski-parsniedz-ar-sars-cov-2-virusu-miruso-skaitu
[8]http://www.bernuarsts.lv/palidziet-mazinat-latvijas-iedzivotaju-pragro-mirstibu/
[10] https://neatkariga.nra.lv/komentari/maris-krautmanis-3/341039-oi-jezin-kas-ir-muldets-karina-valdiba
[2020. gada 17. decembra valdības ārkārtas sēdē Zāļu valsts aģentūras direktors Svens Henkuzens ilgi un detalizēti prezentē vakcinācijas pasākumu stratēģiju, kas ir interesanti. Taču pats interesantākais ir tas, ka viņš saka šādus vārdus: “Ir blakusparādību ziņošanas sistēma, kur elektroniski ārstniecības personas un pacienti var ievadīt jebkurā brīdī ziņojumu par neparedzētām blaknēm vai arī paredzētām, bet tur vajag būt droši, ka to nav vairāk kā sākumā tika prognozēts.”
Kas izriet no ZVA vadītāja sacītā? Gadījumā, ja blakņu izrādīsies vairāk, nekā prognozēts, informācija par tām, visticamāk, tiks slēpta.
ZVA misija ir uzraudzīt, lai pacienti saņemtu drošas zāles un vakcīnas, nevis noliegt blakusefektu esamību. Direktors, kurš tīši maldina sabiedrību nav piemērots šim amatam. ZVA apgalvojumiem, ka novērotās blaknes nav cēloniski saistītas ar vakcināciju, vairs nevar ticēt.
24.08.2021